Brustkrebs: Therapie bei auf die Brust begrenzten Tumoren

Dieses Kapitel über die Therapie bei örtlich begrenztem Brustkrebs ist Teil einer umfassenderen Information zum Thema Mammakarzinom. Es richtet sich an Patientinnen, deren Erkrankung auf die Brust begrenzt ist und nicht in andere Organe oder Gewebe gestreut hat.
Patientinnen, bei denen Metastasen in Knochen oder anderen Organen festgestellt wurden, finden Informationen für ihre Situation hier.

Behandlungsplanung

Die vollständige operative Entfernung des Tumors aus der Brust ist die wichtigste Therapiemaßnahme bei örtlich begrenztem Brustkrebs. Für die meisten Patientinnen schließen sich daran weitere Behandlungen an, etwa eine Strahlentherapie, eine Hormontherapie, eine Chemotherapie und bei Bedarf eine Brustrekonstruktion. Im folgenden Abschnitt sind mögliche Kombinationen und Alternativen aufgelistet, wie sie derzeit in Deutschland laut einer Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und weiterer beteiligter Fachgesellschaften als Standard gelten. Diese so genannte nationale S3-Leitlinie wurde 2004 erstellt und richtet sich an Fachleute. Sie ist online zum Beispiel abrufbar unter www.senologie.org, Stichwort Leitlinien. Eine Patientenversion der Leitlinie ist unter www.leitlinienprogramm-onkologie.de zu finden, Stichwort "Patientenleitlinien". Einen Überblick über diese Verfahren hat der Krebsinformationsdienst hier zusammengestellt, im Abschnitt "Behandlungsmöglichkeiten – ein Überblick". Welche Folgen langfristig auftreten können - aber nicht müssen - und wie sie behandelt werden, lesen Sie im Abschnitt "Behandlungsfolgen."

Operation und eventuelle Nachbestrahlung

Brusterhaltende Therapie

Beim größten Teil der Patientinnen ist ein brusterhaltendes Vorgehen möglich. Im Rahmen der Operation werden Lymphknoten entfernt und auf möglicherweise gewanderte Krebszellen hin untersucht. Nur bei einer Frühform von Brustkrebs, dem so genannten In-situ-Karzinom (DCIS, LCIS), ist die Entfernung von Achsellymphknoten nicht nötig.

Abnahme der Brust - Mastektomie

• Die Mastektomie ist bei größeren Tumoren notwendig, die sich nicht verkleinern lassen oder die stark in die Milchgänge eingewachsen sind, und bei Tumoren an mehreren Stellen in der Brust.
• Möchte eine Patientin mit großem Tumor keine neoadjuvante Chemotherapie zur Verkleinerung des Tumors vor der Operation, oder tendiert sie insgesamt eher zu einer Brustabnahme, wird dies bei der Behandlungsplanung respektiert und ein anschließender Brustaufbau besprochen. Auch die Ablehnung oder Undurchführbarkeit einer Nachbestrahlung ist ein Anlass zu einer Mastektomie, da sonst das Risiko örtlicher Rückfälle steigt.
• Eine Mastektomie ist immer erforderlich beim so genannten inflammatorischen Mammakarzinom; hier erfolgt die Operation nach einer Chemotherapie.
• Eine Mastektomie ist laut Leitlinie außerdem angezeigt, wenn ausgedehnte Befunde von Mikrokalk vorliegen, mehrere Tumoren - auch mehrere kleine oder wenig fortgeschrittene - in der Brust vorhanden sind, oder ein Tumor bei einer oder mehreren brusterhaltenden Operation endgültig nicht mit einem ausreichend großen Rand von gesundem Gewebe entfernt werden konnte. Diese Situation kann also auch Frauen betreffen, die eigentlich nur kleine, wenig fortgeschrittene oder nicht invasiv wachsende Tumoren (In-situ-Karzinome, DCIS, LCIS) haben, diese aber ungünstig über die Brust verteilt sind.

Neoadjuvante Therapie zur Tumorverkleinerung vor Operation

Bei einem auf die Brust begrenzten, aber großen Tumor kann versucht werden, mit einer so genannten neoadjuvanten Chemotherapie eine Reduktion der Tumormasse zu erreichen – so ist unter Umständen eine brusterhaltende Operation doch möglich. Die neoadjuvante Therapie bietet auch den Vorteil, dass die Wirksamkeit der Chemotherapie durch das Ansprechen oder Nichtansprechen des Tumors erkennbar wird. Im Rahmen von Studien wird weiter der Nutzen dieser Strategie untersucht. Eine neoadjuvante Therapie wird außerdem bei einer Sonderform von Brustkrebs durchgeführt, dem inflammatorischen (entzündlichen) Mammakarzinom. Danach erfolgt hier allerdings trotzdem immer eine Mastektomie.

Nachbestrahlung

• Nach brusterhaltender Operation wird die Brust immer nachbestrahlt, sobald die Wundheilung abgeschlossen ist.
• Nach Mastektomie erfolgt eine Nachbestrahlung dann, wenn der Tumor groß war, wenn er nicht vollständig entfernt werden konnte und wenn mehr als vier Lymphknoten in der Achselhöhle befallen waren.
• Bei In-situ-Karzinomen (DCIS, LCIS) mit einer Größe von unter zwei Zentimetern und geringer Bösartigkeit, die mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand entfernt wurden, ist der Nutzen einer Bestrahlung gering – nur hier kann man darauf verzichten.

Sofern keine Chemotherapie erfolgt, sollte die Bestrahlung innerhalb von sechs bis acht Wochen beginnen. Wird eine Chemotherapie durchgeführt, schließt sie sich an diese an. Chemotherapie und Strahlentherapie sollen nicht gleichzeitig durchgeführt werden. Es besteht sonst die Gefahr verstärkter Nebenwirkungen. Eine Hormontherapie kann dagegen parallel zur Bestrahlung erfolgen und gleich nach der Operation beginnen.

Prognosefaktoren und weitere Therapieplanung

Obwohl mit der Operation versucht wird, die gesamte Tumormasse zu entfernen, können sich nicht sichtbare Tumorzellen bereits aus dem Gewebeverband gelöst haben. Noch ist unklar, warum einige dieser Zellen in der Lage sind, in andere Gewebe zu wandern und bei manchen Frauen zu Metastasen führen, während andere von ihrem biologischen Verhalten her harmlos bleiben und die betroffenenen Frauen trotz dieser Abwanderung keinen Rückfall erleiden. Hier arbeitet die Forschung derzeit an Genprofilen, die diese Zellen genauer charakterisieren sollen. Das Rückfallrisiko lässt sich bisher eher indirekt anhand verschiedenen Merkmale abschätzen, die in der Fachsprache als Prognosefaktoren bezeichnet werden. Nach der Operation und der genauen Untersuchung des entnommenen Gewebes durch einen Pathologen wird ein Profil des Tumors erstellt, das anhand dieser Kriterien eine Aussage zum Rückfallrisiko erlaubt. Dieses Risikoprofil ist Grundlage für die Planung einer adjuvanten Therapie.

Prognosefaktoren

Je größer die Zahl der befallenen Lymphknoten, desto wahrscheinlicher ist, dass sich versteckte Tumorzellen auch an anderen Stellen im Körper befinden, so genannte Mikrometastasen. Einzelne Tumorzellen lassen sich zwar mit recht aufwändigen Methoden schon nachweisen, sind jedoch nach heutigem Wissensstand noch nicht als eigentliche Metastasierung anzusehen: Ihnen fehlen oft noch genetische Veränderungen, die sie zur Ausbildung von Tochtergeschwülsten befähigen. Als Lymphknotenbefall werden nur vereinzelte Tumorzellen daher nicht bezeichnet. Die Ergebnisse der Lymphknotenuntersuchung geben daher wichtige Anhaltspunkte.

Weitere wichtige Prognosefaktoren sind

• das Alter der Patientin und die Frage, ob sie noch ihre Regelblutung hat (Menopausenstatus),
• Histologie, TNM-Beurteilung und Ausreifungsgrad des Tumors (Grading),
• das Vorhanden- oder Nichtvorhandensein von Hormonrezeptoren in den Tumorzellen
• der Status des HER2-Rezeptors
• die Einschätzung, wie weit der Tumor bereits in andere Gewebe eingebrochen war, zum Beispiel Blutgefäße.

Zwar sind noch weitere Prognosefaktoren in der Diskussion, sie werden auch im Rahmen der klinischen Krebsforschung nicht selten untersucht. Entscheidend für eine Therapieplanung sind sie jedoch nach derzeitiger Bewertung der Fachgesellschaften nicht oder nur ergänzend.Mit Hilfe der Prognosefaktoren lassen sich das individuelle Rückfallrisiko sowie die Notwendigkeit und der zu erwartende Nutzen einer ergänzenden (adjuvanten) Behandlung einschätzen. Nach den jüngsten Diskussionen werden anhand der genannten Prognosefaktoren drei Risikogruppen unterschieden: Patientinnen mit niedrigem Rückfallrisiko, solche mit einem mittleren Risiko und solche mit hohem Risiko. Als vergleichsweise schwierig gilt die Einschätzung des Risikos bei Frauen, deren Tumor als so genanntes In-Situ-Karzinom eingestuft wurde (DCIS, LCIS). Auch hier mehren sich jedoch die Anzeichen, dass nicht wenige Frauen bei entsprechenden Risikofaktoren von einer adjuvanten Behandlung einen Nutzen haben.

Adjuvante Therapie

Nach dem derzeitigen Wissensstand kann eine adjuvante Therapie mit Hormonen (besser: Antihormonen) und/oder Chemotherapie bewirken, dass mehr Patientinnen länger oder dauerhaft ohne Rückfall leben als dies mit einer alleinigen örtlichen Behandlung durch Operation und Bestrahlung der Fall ist. Je höher das Rückfallrisiko ist, desto größer ist auch der Nutzen einer adjuvanten Behandlung, ganz besonders gilt dies für junge Frauen mit hormonunempfindlichen Tumoren. Manchmal gibt es nicht nur eine Möglichkeit der adjuvanten Behandlung, oder es ist noch nicht sicher, welche Therapie in der gegebenen Situation die beste ist. Studien versuchen, die offenen Fragen weiter zu klären, und Patientinnen mit nicht eindeutig einschätzbarem Risiko sollten in solche Studien aufgenommen werden. Die Ärzte müssen mit der Patientin ausführlich über zu erwartenden Nutzen und mögliche Risiken und Nebenwirkungen der in Frage kommenden Therapien sprechen. Die Entscheidung, welcher Weg gewählt wird, sollten Arzt und Patientin gemeinsam treffen. Experten diskutieren in regelmäßigen Abständen auf so genannten „Konsensus-Konferenzen“, wie sie beispielsweise alle zwei Jahre im schweizerischen St. Gallen stattfinden, neue Forschungserkenntnisse, Studienergebnisse und praktische Erfahrungen. Darauf aufbauend formulieren sie Empfehlungen für an das individuelle Risiko angepasste Behandlungskonzepte.

Bei niedrigem Risiko:
Nur bei einer kleinen Gruppe von Frauen mit einem niedrigen Rückfallrisiko kann nach sorgfältiger Abwägung ganz auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden. Dazu müssen alle  folgenden Kriterien erfüllt sein:

• Der Tumor ist nicht größer als zwei Zentimeter im Durchmesser,
• die Lymphknoten in der Achselhöhle sind nicht von Tumorzellen befallen,
• die Tumorzellen enthalten Hormonrezeptoren,
• die Tumorzellen zeigen eine nur geringe „Bösartigkeit“ (Grading 1),
• die Patientin ist mindestens 35 Jahre alt.

Auch Tumoren unter einem Zentimeter Durchmesser ohne Lymphknotenbefall können nach Einschätzung vieler Experten in die Gruppe mit niedrigem Risiko eingestuft werden, selbst dann, wenn die anderen Kriterien nicht erfüllt werden.

Bei mittlerem und hohem Risiko:
Als Hauptanzeichen für ein mittleres Risiko gilt der Befall von Lymphknoten; sind mehr als vier Lymphknoten betroffen, hat eine Patientin anhand von statistischen Herleitungen ein hohes Rückfallrisiko. Patientinnen mit mittlerem und hohem Risiko erhalten eine adjuvante medikamentöse Behandlung – je nach weiterer Einstufung und nach den biologischen Eigenschaften des Tumors Hormontherapie oder/und Chemotherapie.

Nach den vorliegenden Studienergebnissen ist ein weiteres Indiz für ein hohes Risiko die starke Ausprägung des HER2- Rezeptors. Dann scheint die zusätzliche Gabe von Herceptin von Vorteil zu sein. 

Adjuvante Hormontherapie

In etwa drei Viertel aller Tumoren sind Hormonrezeptoren nachweisbar. Alle Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus (Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptoren) erhalten eine adjuvante Hormonentzugstherapie – sofern sie nicht der Gruppe mit niedrigem Rezidivrisiko angehören. Bisher war dies hauptsächlich das Antiöstrogen Tamoxifen für fünf Jahre. Mittlerweile haben große Studien gezeigt, dass bei Frauen nach den Wechseljahren Aromatase-Hemmstoffe allein oder nach Tamoxifen das Rückfallrisiko noch wirksamer senken als Tamoxifen allein. In den Studien wurde der Aromatase-Hemmstoff entweder ganz anstelle von Tamoxifen gegeben oder im Anschluss an drei oder fünf Jahre Tamoxifengabe. Besonders bei Frauen mit hohem Rückfallrisiko wird mittlerweile der Einsatz beider Wirkstoffe empfohlen, allerdings nicht zusammen, sondern nacheinander.

• Bei Frauen vor den Wechseljahren wird Tamoxifen für fünf Jahre gegeben und kann mit einem GnRH-Agonisten für zwei bis drei Jahre kombiniert werden.
• Mit der Anwendung von Aromatasehemmstoffen gibt es hier noch zu wenig Erfahrung, so dass diese Substanzen fast nur im Rahmen von Studien zum Einsatz kommen.

Vor der Menopause ist eine zusätzliche Chemotherapie sicher von Nutzen, nach der Menopause wahrscheinlich um so sinnvoller, je höher das Rückfallrisiko ist. Allerdings ist die Chemotherapie bei positiven Hormonrezeptoren weniger gut wirksam als bei fehlender Empfindlichkeit für Hormone. Wird eine Chemotherapie durchgeführt, schließt sich die Hormontherapie daran an. Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren (keine Östrogen- oder Progesteron-Rezeptoren in den Tumorzellen), erhalten keine Hormontherapie. Ihnen wird in der Regel eine alleinige Chemotherapie zur Senkung des Rückfallrisikos angeraten.

Adjuvante Chemotherapie

Eine adjuvante Chemotherapie erhalten heute praktisch alle Hormonrezeptor negativen Patientinnen, die kein sehr niedriges Rückfallrisiko haben, und ebenso die meisten derjenigen mit positivem Rezeptorstatus und mittlerem bis hohen Rückfallrisiko, besonders bei Lymphknotenbefall. Bei Vorhandensein von Hormonrezeptoren schließt sich eine Hormontherapie an die Chemotherapie an.

• Die adjuvante Chemotherapie dauert in der Regel vier bis sechs Monate, je nachdem, welches Schema in welchen Abständen und wie oft gegeben wird.
• Bei der Mehrzahl der Chemotherapieschemata werden die Medikamente am ersten Tag des Zyklus gegeben. Die Behandlung ist meist ambulant möglich, die Patientin kommt zur Infusion in die Tagesklinik oder zu ihrem niedergelassenen Onkologen in die Praxis.
• In den Behandlungspausen von drei bis vier Wochen sind für jedes Schema Kontrolluntersuchungen vorgesehen, die der Überwachung auf mögliche Nebenwirkungen der Behandlung dienen.

Bei Lymphknotenbefall gelten sechs Zyklen als erforderlich. Standard ist derzeit eine Dreifachkombination von 5-Fluorouracil, einem Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) und Cyclophosphamid. Das früher häufig verwendete CMF-Schema kommt dagegen heute nur noch selten zum Einsatz. Insbesondere bei mehreren befallenen Lymphknoten und negativem Hormonrezeptorstatus, kann die Einbeziehung eines Taxans (Docetaxel oder Paclitaxel) von Vorteil sein. Es gibt verschiedene Protokolle, in denen Taxane entweder nach mehreren Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Therapie gegeben oder gleich mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid kombiniert wird. Bei deutlich erhöhtem Rückfallrisiko prüfen Studien auch dosisintensivierte Chemotherapien, bei denen die Behandlung in kürzeren Abständen erfolgt.

Antikörpertherapie

Mehrere große Studien untersuchen, ob Herceptin den Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs bereits nach der Operation des Primärtumors für ein oder zwei Jahre verabreicht werden sollte, also als adjuvante Therapie. Ausschlaggebend für die Studien war die Überlegung, dass Patientinnen mit vielen HER2-Rezeptoren möglicherweise ein höheres Risiko für eine spätere Metastasierung tragen. Durch die frühe Antikörpertherapie sollte sich also, so die Schlussfolgerung, die Bildung von Metastasen einschränken lassen. Zum Nutzen dieser frühen Behandlung liegen nun Ergebnisse der Studien vor. Sie deuten darauf hin, dass die adjuvante Gabe von Herceptin zusätzlich zur Chemotherapie das Rückfallrisiko tatsächlich weiter senken kann. Zu bedenken ist allerdings, dass bei einer Herceptin-Behandlung auch das Risiko von Herzschäden ansteigt. Nachdem die Auswertung der entsprechenden Studien vorläufig abgeschlossen war, wurde Herceptin im Sommer 2006 auch für die adjuvante Behandlung bei Brustkrebs zugelassen, wenn betroffene Frauen die Voraussetzungen aufweisen, die einen Nutzen wahrscheinlich machen (hier die Informationen der europäischen Zulassungsbehörde EMA unter www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000278/WC500074922.pdf).

Erfolgsaussichten der adjuvanten Therapie

Wie hoch der Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Antihormonen, Zytostatika oder anderen Verfahren ist, hängt von der Erkrankungssituation ab:

• Am deutlichsten ist der Nutzen der adjuvanten Therapie bei Frauen unter 50 mit nicht hormonempfindlichem Tumor.
• Weiter haben Patientinnen mit erhöhtem Rückfallrisiko, vor allem bei Tumorzellbefall der Lymphknoten, einen deutlichen Vorteil von der adjuvanten Therapie, mehr Patientinnen werden dauerhaft geheilt.
• Bei Patientinnen ohne Lymphknotenbefall ist der Nutzen einer ergänzenden Therapie geringer: Bei ihnen sind zwar seltener versteckte Krebszellen im Körper vorhanden, die zum Wiederaufflackern der Erkrankung führen könnten. Doch welche Patientin trotzdem einen Rückfall erleidet und welche nicht, welche also einen Nutzen von einer adjuvanten Therapie hätte und welche nur Nebenwirkungen, lässt sich derzeit noch nicht sicher beurteilen.

Wie stark sinkt das Risiko?

Die adjuvante Therapie bei Brustkrebs und ihr auf die persönlichen Anforderungen individuell zugeschnittener Einsatz ist einer der kompliziertesten Bereiche in der Krebsmedizin, insbesondere was die Abschätzung des tatsächlichen Nutzens angeht.
In regelmäßigen Abständen analysieren Experten die Nachbeobachtungsergebnisse von großen Studien und beschreiben den langfristigen Nutzen verschiedener Therapien für unterschiedliche Gruppen von Patientinnen. 2005 wurden zusammenfassende Auswertungen der Daten von rund 200 Studien veröffentlicht. Diese Zahlen stellen einen Durchschnittswert der Ergebnisse bei tausenden Patientinnen dar. Sie können eine ungefähre Vorstellung vom Nutzen der adjuvanten Therapie vermitteln – eine sichere Vorhersage über Nutzen und Wirksamkeit der adjuvanten Therapie bei einer individuellen Erkrankung erlauben solche Auswertungen nicht. Auch ist der Nutzen neuerer Entwicklungen in diesen Statistiken zwangsläufig noch nicht erkennbar. Trotzdem kann es für Patientinnen eine wichtige Information sein, wie ihre Ärzte anhand dieser Statistiken einen Vorschlag für die eine oder andere adjuvante Therapie für ihren persönlichen Fall entwickeln und mit welchen Risikoangaben sie rechnen muss, wenn sie sich gegen eine solche rückfallverhindernde Therapie entscheiden würde.  Dann fällt es leichter, die Nebenwirkungen gegen diese Risiken abzuwägen. Ärzten stehen eigens für diese Risikoabschätzung in der Beratung entwickelte Programme zur Verfügung.

Gibt es neue Prognosefaktoren?

Hilfen für den gezielteren Einsatz der adjuvanten Therapie erwarten die Fachleute von der Identifizierung und Einbeziehung weiterer Prognosefaktoren. Einen Beitrag könnten hier in Zukunft auch "Genprofile" leisten. Die Hoffnung ist, dass der genetische Fingerabdruck der individuellen Krebszelle genauere Hinweise auf das Rückfallrisiko und auf die Wirksamkeit der verschiedenen Therapien liefert als die bisher gebräuchlichen Prognosefaktoren dies tun. Noch ist es aber in der Praxis nicht soweit.