Hämatopoetische Wachstumsfaktoren:
Begleitmedikation zur Chemotherapie

Chemotherapie wirkt nicht nur auf Krebszellen, sondern zieht bis zu einem gewissen Grad auch gesunde Zellen in Mitleidenschaft. Betroffen sind besonders Gewebe mit hoher Zellteilungsrate. Dazu zählen unter anderem die blutbildenden Zellen im Knochenmark. Dies kann Folgen für die Immunabwehr, die Blutgerinnung und den Sauerstofftransport haben: Betroffene Patienten sind anfälliger für Infektionen, haben unter Umständen eine erhöhte Blutungsneigung und fühlen sich schnell erschöpft.  Ähnliche Effekte können, wenn auch wesentlich seltener, bei Strahlentherapie auftreten.
Normalerweise erholt sich das Blutbild nach einer Krebstherapie innerhalb weniger Wochen: So genannte Blutstammzellen im Knochenmark produzieren ständig Nachschub.
Um diesen Prozess zu beschleunigen und zu fördern, werden seit einigen Jahren so genannte hämatopoetische Wachstumsfaktoren als Medikament eingesetzt: Diese körpereigenen Botenstoffe regulieren die Produktion von ausgereiften und funktionsfähigen Blutzellen aus den Vorläufer-Stammzellen.
Doch der Einsatz von Wachstumsfaktoren ist nicht ohne Risiko. Vor allem das Erythropoetin, kurz EPO,ist in das Blickfeld von Wissenschaftlern geraten: EPO fördert die Bildung roter Blutkörperchen. Neue Analysen zeigen jedoch auf, dass neben dem klaren Nutzen unter Umständen auch nicht zu unterschätzende Risiken bestehen, die beim Einsatz bedacht werden müssen.
Welchen Stellenwert haben Wachstumsfaktoren heute in der Krebstherapie?

Wachstumsfaktoren: Welche Aufgabe haben sie?

Wachstumsfaktoren sind körpereigene Botenstoffe, die das Zellwachstum und die Teilungsrate von Geweben steuern. Im weiteren Sinn zählen sie zur Gruppe der Zytokine. Die so genannten hämatopoetischen  Wachstumsfaktoren (aus dem Griechischen, "Blut bildend") erhöhen die Teilungsrate von Stammzellen im Knochenmark: Alle Blutzellen entstehen aus diesen "pluripotenten" Alleskönnern. Sie werden erst durch einen Teilungs- und Reifungsprozess auf ihre Aufgabe im Blut vorbereitet –

• für den Sauerstofftransport die Erythrozyten (rote Blutkörperchen),
• als Zellen des Immunsystems die vielen verschiedenen Formen von Leukozyten, den "weißen" Blutkörperchen, sowie
• die für die Gerinnung zuständigen Thrombozyten (Blutplättchen).

Unter dem Einfluss von natürlichen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren teilen sich Blutstammzellen asymmetrisch: Bei ihrer Teilung entstehen nicht zwei gleiche Zellen, sondern jeweils eine neue pluripotente Stammzelle und eine bereits als Vorstufe der einzelnen Blutzellen differenzierte Zelle (determinierte Stammzelle), die anschließend weiter heranreift (siehe Bild). Je nachdem, welcher der verschiedenen Wachstumsfaktoren einwirkt, entstehen dabei die verschiedenen Blutzellen.

Schädigungen der normalen Blutbildung, wie sie bei einer Chemotherapie auftreten können, fängt der Körper normalerweise aufgrund seines Knochenmark-Reservoirs innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit wieder auf.
So können zwar viele Zytostatika zu einer mehr oder minder ausgeprägten Blutarmut bzw. Anämie führen, einer Verminderung der Anzahl roter Blutkörperchen. Doch das Signal "Sauerstoffmangel" löst im Körper die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren aus, und das Knochenmark produziert Erythrozyten nach.
Ähnliches passiert beim Absinken der Zahl von Leukozyten, der so genannten Leukopenie: Auch hier sorgen körpereigene Wachstumsfaktoren für schnellen Nachschub. So ist das zeitliche "Fenster", in dem Krebspatienten empfänglicher für Infektionen sind, meist relativ kurz.

Anders sieht es aus, wenn eine Chemotherapie sehr hoch dosiert werden soll, um das Tumorwachstum zu stoppen. Dann entwickeln sich die Nebenwirkungen auf die Blutbildung unter Umständen zum limitierenden Faktor: Ist beispielsweise die Immunabwehr eines Patienten durch einen Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen, den Granulozyten, so geschädigt, dass er eine Infektion kaum abwehren könnte, müsste eine geplante Chemotherapie ausgesetzt werden, bis sich sein Blutbild wieder erholt hat.

Medikamente: Welche Stoffe werden klinisch eingesetzt?

Seit Mitte der 80er Jahre wurden mithilfe moderner molekularbiologischer Methoden zahlreiche hämatopoetische Wachstumsfaktoren entdeckt. Sie lassen sich heute gentechnisch in größeren Mengen herstellen, was ihre Verwendung als Arzneimittel erst möglich gemacht hat. Da die empfindlichen Moleküle als Tablette den Weg durch den Verdauungstrakt nicht überstehen würden, werden Wachstumsfaktoren als Injektion unter die Haut oder als Injektion oder Infusion in eine Vene gegeben.

Leukozytenbildung

Es gibt mehrere Wachstumsfaktoren, die die Bildung von weißen Blutkörperchen anregen. Die in der Krebstherapie genutzten Zytokine stimulieren insbesondere die Bildung von Granulozyten und Makrophagen:

• G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) und
• GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor).

In der Praxis kommt in Deutschland überwiegend das G-CSF zur Anwendung, das es in verschiedenen gentechnisch hergestellten Varianten gibt. Es bewirkt außer der Stimulation der Immunzellbildung eine Ausschwemmung von Blut bildenden Vorläuferzellen aus dem Knochenmark ins Blut. 
Als Hinweis auf eine Leukopenie (auch Leukozytopenie) gilt in der Diagnostik im engeren Sinn eine Verminderung der Zahl von neutrophilen Granulozyten (siehe Bild) im Blut. Daher wird auch der Begriff Neutropenie verwendet. Sind die Zahlen so niedrig, dass die zellgebundene Immunabwehr zeitweilig ganz ausfällt, sprechen Fachleute auch von einer Phase der Aplasie.

Erythrozytenbildung

Der für die Bildung und Ausreifung roter Blutkörperchen entscheidende Wachstumsfaktor ist das Erythropoetin (EPO), auch "Erythropoietin" oder geschrieben.
Zur Therapie werden heute mehrere Varianten des Moleküls eingesetzt, die so genannten Epoetine. Sie unterscheiden sich von der Struktur her geringfügig von der natürlichen Substanz. Ob die Erythrozytenzahl im Blut eines Patienten absinkt, wird in der Diagnostik anhand der Werte des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin (abgekürzt Hb) beurteilt. Eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren sollte, so die aktuelle Zulassung, nur bei einer symptomatischen Anämie erfolgen: also nur dann, wenn ein Patient tatsächlich Beschwerden aufgrund von zu wenigen roten Blutkörperchen hat, und nicht schon aufgrund eines veränderten Blutbilds.

Die Alternative zur Gabe von Erythropoetin zur Unterstützung von Patienten mit zu wenigen roten Blutkörperchen ist eine Bluttransfusion. Konzentrate mit Erythrozyten von Blutspendern können bei Krebspatienten die Anämie bessern und so Phasen der Schwäche und stark eingeschränkter Leistungsfähigkeit abkürzen. Ob eine Transfusion in Frage kommt, sollte vor der Gabe von Erythropoetin geprüft werden.

Thrombozytenbildung

Unspezifische Wachstumsfaktoren

In die Blutbildung greifen noch weitere Zytokine ein. Keine der bisher identifizierten Substanzen hat sich als Arzneimittel in klinischen Studien jedoch bewährt. Die Behandlung führte zu Nebenwirkungen, die einen möglichen Nutzen nicht aufwogen.

Therapie: Welchen Stellenwert haben Wachstumsfaktoren heute?

Die Wachstumsfaktoren des Blut bildenden Systems sind keine "Anti-Tumor-Medikamente", denn sie wirken nicht gegen Krebszellen. Ihre Anwendung im Rahmen der Krebsbehandlung hat vielmehr unterstützende Funktion und zählt zu den so genannten supportiven Therapien. Sie zielt darauf ab, Phasen der Aplasie zu verkürzen, die Knochenmark- und Blutbildschädigung nach intensiven Chemotherapien zu mildern und die anschließend notwendige Neubildung von Blutzellen zu beschleunigen.

Ihr Einsatz kommt vor allem bei Patienten in Frage, bei denen eine Hochdosis-Chemotherapie gewählt werden muss, die mit einer sehr hohen Infektions- und Anämiegefahr verbunden ist.  Bei einigen Therapieformen werden die Substanzen auch vorbeugend gegeben. Wenn die Tumorerkrankung selbst die normale Blutbildung behindert, können in manchen Situationen Wachstumsfaktoren die Lebensqualität betroffener Patienten verbessern. Nach einer Strahlentherapie ist der Einsatz von Wachstumsfaktoren dagegen nur in Ausnahmefällen notwendig.
Die wichtigste und derzeit am besten gesicherte Indikation für Wachstumsfaktoren in der Krebstherapie ist allerdings die Mobilisierung von Blut-Stammzellen aus dem Knochenmark durch G-CSF in der Vorbereitung einer Stammzelltransplantation.

Quellen: Leitlinien, Stellungnahmen von Behörden

Den Rahmen für die Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren in der Onkologie geben in Deutschland derzeit mehrere so genannte Leitlinien vor: Sie wurden von Fachgesellschaften entwickelt und können Ärzten Anhaltspunkte für die Krebstherapie bieten.
Dazu gehören die Leitlinie "Hämatopoetische Wachstumsfaktoren" vom Arbeitskreis Supportive Maßnahmen der Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (www.onkosupport.de) vom Januar 2006, weiter "Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren", herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (www.dgho.de). Die aktualiserte Fassung wurde im November 2008 veröffentlicht (http://www.dgho.de/informationen/leitlinien/allgemeines-therapieverfahren/Haematopoetische%20Wachstumsfaktoren.pdf). Für die Anwendung von Erythropoetin gibt es auch Empfehlungen der europäischen Krebsforschungsorganisation EORTC (www.eortc.be) zuletzt aktualisiert 2006. Für die Anwendung bei Leukämiepatienten wurden außerdem die Empfehlungen des Kompetenznetzes Leukämien zur supportiven Therapie herangezogen, online unter www.kompetenznetz-leukaemie.de.

Auf aktuelle Entwicklungen und neue Daten zur Sicherheit von Wachstumsfaktoren gehen diese Leitlinien zwangsläufig noch nicht ein. Deshalb hat der Krebsinformationsdienst jüngere Fachveröffentlichungen durchgesehen und Informationen der Arzneimittelbehörden in Deutschland und anderen Ländern berücksichtigt (www.bfarm.de, www.ema.europa.eu, www.fda.gov).

Krebspatienten und ihre Angehörigen, die sich selbst anhand der genannten Quellen informieren möchten, sollten bedenken, dass es sich dabei vorrangig um für Fachleute erstellte Informationen handelt. Ein Gespräch mit den behandelnden Ärzten hilft bei der Einschätzung, was davon auf die eigene Situation anwendbar ist und was nicht.

Keine Therapie für jeden Krebspatienten!

Die Mehrzahl aller Chemotherapie-Patienten benötigen keine Wachstumsfaktoren, und nach einer Strahlentherapie ist ihre Verwendung noch viel seltener notwendig.

So erholen sich zum Beispiel die Blutwerte der meisten Patientinnen und Patienten, die eine so genannte adjuvante Chemotherapie etwa bei Brustkrebs oder Darmkrebs erhalten, in der Regel auch ohne medikamentöse Unterstützung: Eine adjuvante Behandlung soll den Erfolg einer Operation festigen und die Rückfallgefahr senken; sie ist in der Regel nicht so hoch dosiert, dass schwer wiegende akute Nebenwirkungen am Knochenmark mit entsprechenden Folgerisiken auftreten. Auch sind zeitliche Verzögerungen bei dieser Anwendung von Zytostatika durch erzwungene Therapiepausen meist weder gravierend lang noch von nachweisbarer Auswirkung auf das Rückfallrisiko der Patienten.

G-CSF und Chemotherapie: Hohe Dosis, hohe Nebenwirkungen – Infektionsgefahr?

Anders sieht es bei Patienten aus, die eine hohe Dosis an Zytostatika benötigen und bei denen längere Therapiepausen vermutlich den Behandlungserfolg in Frage stellen würden. Die Wachstumsfaktoren können hier dazu beitragen, dass die Betroffenen sich von einer das Knochenmark schädigenden Chemotherapie schneller erholen, sie sind vor schweren Infektionen besser geschützt. Zudem lässt sich durch die rasche zeitliche Abfolge von Chemotherapie-Zyklen ohne größere Therapiepausen eine Dosisintensivierung erreichen. Eine besondere Rolle spielen G-CSF oder GM-CSF in der Behandlung von Leukämien, Lymphomen und anderen Tumorarten, bei denen eine aggressive Form der Chemotherapie wichtig ist.

Meist erfolgt der Einsatz der Kolonie stimulierenden Faktoren, wenn die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass ein Patient unter der vorgesehenen Therapie eine gefährliche Infektion bekommen wird. Ein vorbeugender Einsatz von Wachstumsfaktoren reduziert statistisch allerdings weder die Gesamtsterblichkeit unter den behandelten Patienten, noch verbessert er die langfristige Tumorkontrolle, so die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie.
Hat ein Patient bereits eine Infektion, wird die Gabe von Koloniestimulierenden Faktoren in den verschiedenen Fachempfehlungen unterschiedlich beurteilt.

Stammzellspende: Mobilisation durch Wachstumsfaktoren

G-CSF wird heute routinemäßig eingesetzt, wenn Krebspatienten eine so genannte Stammzellspende erhalten sollen. Letztere ist nötig, wenn nur eine sehr hohe Dosis einer Chemotherapie oder Strahlentherapie zur Heilung führen kann: Dabei wird das Knochenmark eines Patienten oft vollständig zerstört, die Therapie ist "myeloablativ". Um Immunsystem und Blutbildung wieder aufzubauen, ist die Transplantation von Blutstammzellen notwendig, entweder von einem Fremdspender (allogene Transplantation) oder vom Patienten selbst (autologe Transplantation), entnommen vor der Therapie.
Während früher für diese Zellübertragung Knochenmark entnommen werden musste, überwiegt heute die Sammlung von Stammzellen aus dem Blut. Um die "Ausbeute" zu erhöhen, erhalten die Spender einige Tage vor der Entnahme Wachstumsfaktoren, die die Blutstammzellen mobilisieren und ins Blut übertreten lassen. Ähnlich geht man vor, wenn die Stammzellen vom Patienten selbst gewonnen werden sollen, in einer Phase, in der er keine Krankheitszeichen aufweist.

EPO: Muss der Einsatz von Erythropoetin neu geregelt werden?

Um Krebspatienten die Nebenwirkungen einer schweren Anämie zu ersparen, darunter vor allem Erschöpfung, wurde seit einigen Jahren in wachsendem Umfang Erythropoetin eingesetzt.
Es sollte nicht nur Patienten helfen, bei denen die Blutarmut durch eine Chemotherapie verursacht wurde. Auch Krebskranke, die aufgrund des Grundleidens anämisch waren, sollten davon profitieren, etwa Patienten mit multiplem Myelom oder anderen Lymphomen, jeweils Erkrankungen, die zu einer Blutarmut führen können. Streng genommen sind die verschiedenen EPO-Präparate dafür allerdings gar nicht zugelassen. Die Transfusion von Erythrozyten-Konzentraten von Blutspendern geriet dadurch zunehmend in den Hintergrund obwohl sie in der Regel nur ein geringes  Risiko für den Empfänger darstellt.

Mehrere klinische Studien zwischen 2003 und 2008 haben Anhaltspunkte dafür erbracht, dass Krebspatienten von Erythropoietin nicht nur nicht profitieren, sondern eventuell sogar einen Nachteil erleiden können: Die Gefahr von Komplikationen durch Blutgerinnsel steigt. Insgesamt zeigt sich in einer aktuellen Auswertung mehrerer klinischer Studien, einer so genannten Meta-Analyse deutscher und amerikanischer Forscher, sogar eine leicht erhöhte Sterblichkeit. Nicht einmal eine Förderung des Krebswachstums können Experten heute noch ausschließen (hier eine Pressemitteilung der Universität Freiburg zur Fachveröffentlichung vom Februar 2008 http://idw-online.de/pages/de/news248102).

Strenge Indikationsstellung

Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) führte bereits 2007 entsprechende Warnhinweise in seinem "Pharmakovigilanzsystem" auf, das Fachleute auf aktuell bekannt gewordene Risiken durch Arzneimittel aufmerksam machen soll (www.bfarm.de, der entsprechende Text ist beispielsweise über eine Suchanfrage mit dem Stichwort "Erythropoetin" oder über den Link www.bfarm.de/cln_012/nn_421158/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/2007/erythropoetin.html__nnn=true). Auf europäischer Ebene wurden die Hinweise zu möglichen Risiken von den Behörden ebenfalls sehr ernst genommen.
Im Juli 2008 wurde die Zulassung für Arzneimittel mit EPO neu formuliert: Die Epoetine sollen ausschließlich dann zum Einsatz kommen, wenn ein Patient eine symptomatische Anämie hat und tatsächlich Beschwerden. Ein verändertes Blutbild allein ist also kein Anlass für die EPO-Anwendung. Auch reicht es, wenn die Hämoglobinkonzentration auf Werte zwischen 10 und 12 Gramm pro Deziliter steigt, höhere Werte sind nicht erforderlich (www.bfarm.de/cln_030/
nn_424276/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/epo.html__nnn=true.

In den USA hatte die Arzneimittelbehörde FDA Mitte März ebenfalls mit einer Aktualisierung ihrer Fachinformationen reagiert (in englischer Sprache unter www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4345b2-01-FDA.pdf).
Die Behördeninformationen haben derzeit mögliche Risiken von Erythropoetin bei Krebspatienten zum Thema.

Weitere Informationen

Wie Krebspatienten mit den belastenden Nebenwirkungen einer Chemotherapie umgehen können, hat der Krebsinformationsdienst in folgenden Texten zusammen gestellt: