Monoklonale Antikörper: Wichtig in Diagnostik und Therapie bei Krebs

Auf die Therapie mit Antikörpern setzen viele Krebspatienten, die durch Berichte in Zeitungen oder im Fernsehen auf diese Form der Immuntherapie aufmerksam wurden. Eine viel größere Rolle als in der Behandlung spielen Antikörper jedoch derzeit noch in der Krebsdiagnostik.

Welche Aufgaben haben Antikörper?

Antikörper sind Eiweißmoleküle, die körperfremde und gegebenenfalls auch körpereigene Strukturen als so genannte Antigene erkennen und sich an ihnen festheften. Sie haben eine wichtige Funktion bei der menschlichen Immunabwehr gegen Krankheitserreger. Treten sie mit einem fremden Antigen, beispielsweise auf der Oberfläche von Bakterien, in Kontakt, ist dies ein Signal für das Immunsystem. Abwehrzellen werden alamiert und weitere Mechanismen ausgelöst, die unerwünschte Eindringlinge unschädlich machen.

Wie, wo und wann werden Antikörper gebildet?

Gebildet werden die Antikörper von einem bestimmten Typ weißer Blutkörperchen, den so genannten B-Lymphozyten oder B-Zellen.

Diese Zellen sind hochspezialisiert: Jede produziert einen Antikörper, der ein ganz bestimmtes Merkmal erkennt. Der Körper verfügt über Billiarden und mehr verschiedener B-Zellen, von denen jede einen anderen Antikörper hervorbringt. Eine fast unbeschränkte Vielfalt ermöglicht die Erkennung praktisch jeder fremden Struktur, die etwa durch eindringende Mikroorganismen dem Immunsystem präsentiert wird. Diese Leistung ist nur möglich, weil sich der Körper bei der Antikörperbildung aus einer Art Baukasten bedient: Sie bestehen aus Einzelbausteinen, und nicht die gesamte Struktur, sondern nur der das fremde Antigen erkennende Teil muss immer wieder neu angepasst werden. Der unspezifische, andere Teil des Antikörpers ist auf das "Andocken" an die körpereigenen Abwehrzellen ausgerichtet und sieht immer weitgehend gleich aus.

Hat der Körper einmal Kontakt mit einer fremden Struktur gehabt, stellen B-Zellen auch eine Art Gedächtnis für dieses Antigen dar: ein Effekt, der die Neuproduktion von Antikörpern erheblich beschleunigt und zum Beispiel bei Impfungen gegen Infektionskrankheiten ausgenutzt wird. Sobald im Körper eine fremde Struktur, etwa ein Virus, auftaucht und die Nachricht davon zu den B-Zellen gelangt, beginnt ein Reifungs- und Teilungsprozess, an dessen Ende die massenhafte Produktion virusspezifischen Antikörper steht.

Reagieren Antikörper auch auf Tumoren?

Normalerweise tun sie dies leider nur in so begrenztem Umfang, dass es für die Krebstherapie größerer Tumoren bisher kaum eine Rolle spielte. Dies beruht auf einer eigentlich höchst sinnvollen Schutzfunktion, die der Körper normalerweise aufrechterhält, um sich nicht selbst anzugreifen: Die Antikörper produzierenden B-Zellen reifen im Knochenmark. Dort wird ihnen durch Auslese schon sehr früh "abtrainiert", sich versehentlich gegen körpereigene Strukturen zu richten.

Dies ist auch der Grund, warum Antikörper nur in sehr geringem Umfang direkt gegen Krebs wirken: Tumorzellen sind zwar im Vergleich zu dem Gewebe, aus dem sie stammen, mehr oder weniger stark verändert. Doch sie präsentieren auf ihrer Oberfläche aus den verschiedensten Gründen nur selten so veränderte Antigene, dass ein Antikörper darauf reagiert. Wären natürliche Antikörper empfindlicher, müssten Patienten damit rechnen, als Folge einer Krebsbehandlung sogenannte Autoimmunerkrankungen zu erleiden, bei denen die Antikörper sich auch gegen gesundes Gewebe richten.

Um die Funktion von Antikörpern trotzdem für die Krebsdiagnostik und die Krebstherapie zu nutzen, wurden in den letzten Jahren erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, damit Antikörper gezielt sehr einheitlich und mit klar definierten Angriffszielen produziert werden können. Eine wesentliche Voraussetzung war die Entwicklung so genannter monoklonaler Antikörper.

Was ist das Besondere an monoklonalen Antikörpern?

Krankheitserreger tragen auf ihrer Oberfläche, wie andere Zellen auch, nicht nur ein einzelnes fremdes Merkmal, sondern präsentieren der Abwehr unter natürlichen Bedingungen viele verschiedene Merkmale, so wie etwa ein Ball nicht nur rund, sondern auch rot und glatt ist und nach Gummi riecht. Bei einer Abwehrreaktion des Körpers werden deshalb eine ganze Anzahl verschiedener B-Zellen zur Produktion von Antikörpern angeregt. Als Resultat entsteht ein Gemisch von Antikörpern unterschiedlicher Spezifität (einer gegen "rund", einer gegen "rot", "glatt" oder "aus Gummi"). Aus jeder dieser verschiedenen Zellen entsteht durch Teilung je ein Klon von B-Zellen, dessen Antikörper sich gegen je eines der möglichen Antigene richtet. Daher verläuft die normale Antikörperproduktion unter natürlichen Bedingungen "polyklonal".

Die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen kann man aber auch im Reagenzglas ("in vitro") herbeiführen. Dabei wird nur eine einzige Ursprungszelle vermehrt, die künstlich dauerhaft teilungsfähig gemacht wurde. Alle von einem solchen einzelnen "Zellklon" gebildeten Antikörper sind demnach baugleich und auf die Erkennung nur einer bestimmten Struktur oder eines bestimmten Merkmals spezialisiert. Solche Antikörper nennt man daher monoklonal.

Für die Entwicklung des Verfahrens zur Herstellung monoklonaler Antikörper wurde Georges Köhler und Cesar Milstein 1984 der Nobelpreis für Medizin verliehen. Mit ihrer Methode können heute im Reagenzglas Antikörper in beliebigen Mengen gegen jedes beliebige Merkmal hergestellt werden. Die Technik erlaubt daher den Einsatz in der Forschung und in der Medizin; dazu müssen Antikörper unter standardisierten Bedingungen produziert werden und hohen Anforderungen an die Sicherheit genügen.

Eine wichtige Rolle spielen monoklonale Antikörper in der Diagnostik, einige Antikörper sind  inzwischen als Arzneimittel zur Behandlung zugelassen.

Welche Rolle spielen Antikörper in der Krebsdiagnostik?

Einzelne Substanzen oder Zelltypen können mit für sie spezifischen Antikörpern zum Beispiel aus Blut herausgefischt und angereichert werden. Verbindet man die Antikörpermoleküle mit radioaktiven oder fluoreszierenden Stoffen, so kann man sie sichtbar oder messbar machen und die Methode zum Nachweis und zur Konzentrationsbestimmung von Substanzen in Körperflüssigkeiten oder zur Identifizierung von Zellen anhand bestimmter Oberflächenmerkmale einsetzen. So werden heute Krankheitserreger, aber auch Tumormarker  aus dem Blut nachgewiesen.

Mit passenden monoklonalen Antikörpern können auch ganze Gewebeproben untersucht werden: Ein mit Farbstoffen oder vergleichbaren Substanzen gekoppelter Antikörper bringt dann verdächtige  Bereiche zum "Leuchten"  – besonders hilfreich in der molekularbiologischen Diagnostik, wenn die einfache mikroskopische Begutachtung nicht ausreicht, um feingewebliche Einzelheiten eines Tumors zu erkennen und zu interpretieren.

Von solchen Nachweisen profitieren viele Krebspatienten bei ihrer Behandlungsplanung: Mittels Antikörper lässt sich beispielsweise nachweisen, ob Zellen aus einem Brusttumor auf eine Antihormontherapie ansprechen werden oder andere für die Therapie aussagekräfte Merkmale tragen.

Bei der Immunszintigraphie nutzt man monoklonale Antikörper auch zur Auffindung von kleinen Tumorherden im Körper. Antikörper, die gegen bestimmte Merkmale von Tumorzellen gerichtet sind, werden mit radioaktiven Substanzen beladen und in eine Vene des Patienten gespritzt. Sie verteilen sich im Körper und reichern sich in gewissem Ausmaß im Tumorgewebe an. Mit Hilfe von Gammakameras, die die Verteilung radioaktiver Strahlungsquellen im Körper abbildet, können sie von außen sichtbar gemacht und lokalisiert werden.

An ihre Grenzen stoßen die Nachweismöglichkeiten von Krebszellen oder Tumoreigenschaften allerdings immer dann, wenn sich die Tumoren nicht ausreichend von gesundem Gewebe unterscheiden. Markiert ein Antikörper zu einem höheren Prozentsatz auch normale Zellen oder findet er auf Krebszellen kein so besonderes Merkmal, dass er überhaupt ansetzen kann, ist er für die Krebsuntersuchung nutzlos.

Eigenen sich Antikörper für die Krebstherapie?

Das gleiche Problem stellt sich auch bei der Therapie. Unterscheiden sich Krebszellen nicht ausreichend von gesunden Zellen, haben Antikörper praktisch keine Chance. Selbst wenn dies der Fall ist, binden sich Antikörper unter natürlichen Bedingungen nur selten an Tumorzellen und schädigen sie dadurch direkt. Viel häufiger löst die Antikörperbindung ein Signal aus, durch das Zellen, die mit Antikörpern überzogen sind, vom Immunsystem erkannt und eliminiert werden. Bei größeren Tumoren spielt diese Funktion jedoch unter natürlichen Bedingungen praktisch keine Rolle, da hier die schiere Verteilung und der Kontakt der Antikörper mit dem Tumorgewebe eingeschränkt ist.

Trotzdem sind einige als Arzneimittel produzierte Antikörper inzwischen zugelassen. Aufgrund der hohen Spezifität lassen sie sich jedoch bisher für wenige Tumorarten und auch dann nur für Patienten in ganz bestimmten Krankheitsstadien einsetzen.

Die bisher zur Verfügung stehenden Medikamente repräsentieren gleichzeitig auch die verschiedenen Möglichkeiten, die besonderen Eigenschaften von Antikörpern für die Therapie nutzbar zu machen:

• Der Antikörper in der Brustkrebstherapie dient dazu, ein Wachstumssignal für Krebszellen zu stoppen: Er erkennt dessen besondere Bindungsstellen auf den Tumorzellen, koppelt sich an und blockiert so deren Wachstum. Gesunde Zellen tragen das Merkmal nur in geringem Umfang und werden kaum geschädigt. Der Antikörper ergänzt übliche Behandlungsverfahren, ersetzt sie aber nicht, dazu reicht die Wirkung meist nicht aus. Auch ist das Merkmal zwar tumorspezifisch, aber längst nicht bei allen Brustkrebspatientinnen nachweisbar.
• Der Antikörper, der gegen eine Leukämieform zugelassen ist, richtet sich ebenfalls gegen ein krebsspezifisches Merkmal. Er wurde außerdem mit einem Zytostatikum gekoppelt, das er so hochspezifisch an die Krebszellen heranbringt und gesunde Zellen ausspart. Da Leukämie keine Krebsart ist, die Tumoren bildet, und die Krebszellen meist über den ganzen Körper verteilt sind und nicht in einem Gewebeverband sitzen, stellt sich hier auch nicht das Verteilungs- und Reichweiteproblem für den Antikörper.
• Gleiches gilt auch für Antikörper in der Lymphombehandlung: Er bindet an ein spezifisches Merkmal der Lymphomzellen. Sein Wirkungsmechanismus beruht jedoch auf der Auslösung einer Immunreaktion gegen die Zellen, er funktioniert hier also wie bei der Abwehr von Krankheitserregern. Auch schädigt die Bindung anscheinend auch die Zellen direkt und macht sie empfindlicher gegen eine Chemotherapie.

Viele weitere Antikörper, die diese und weitere Mechanismen nutzen, befinden sich in verschiedenen Phasen klinischer Erprobung. Immer häufiger setzen Krebsexperten dabei auf künstliche Antikörper, die zwei und mehr Bindungsstellen haben, um Antikörper zum Vehikel für Medikamente oder andere Stoffe zu machen.

Als Hilfsmittel dienen monoklonale Antikörper zur Sortierung und Reinigung von Spenden für Blutstammzelltransplantationen. Die für die Übertragung benötigten Blutvorläuferzellen lassen sich mit monoklonalen Antikörpern gezielt aus dem Blut herausfiltern.

Welche Probleme beschränken die Anwendung heute noch?

Auf Krebszellen tumorspezifische Merkmale zu finden, die nicht auch auf gesunden Zellen vorkommen, ist gar nicht so einfach. Krebsspezialisten müssen daher bei der Entwicklung von therapeutischen Antikörpern auf einem schmalen Grat zwischen der Wirksamkeit gegen Tumoren und der Auslösung einer gefährlichen Autoimmunerkrankung bei behandelten Patienten balancieren. Die Suche nach solchen Antigenen schreitet jedoch ständig voran.

Auch gelangen die Antikörpermoleküle besonders bei großen Tumoren oder Metastasen, die schlecht mit Blutgefäßen versorgt sind, oft nicht in ausreichender Menge an ihr Ziel. Gegen eine sehr große Anzahl von Krebszellen bei großen Tumoren und zahlreichen Metastasen können sie wenig ausrichten.

Die eigentliche Tumortherapie mit Antikörpern allein ist daher auch in Zukunft sicher nur selten möglich. Viel eher setzen Mediziner sie zur Vernichtung einzelner Tumorzellen ein, die nach Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie im Körper zurückbleiben und unter ungünstigen Bedingungen zu Metastasen auswachsen. Ein solcher Antikörper war bereits zur Vorbeugung eines Rückfalls bei Darmkrebs zugelassen, erfüllte die in ihn gesetzten Hoffnungen jedoch nicht.

Eine Möglichkeit, die zu schwache Wirkung der Antikörper zu verstärken, ist die Kopplung mit weiteren Zytostatika und auch radioaktiven Substanzen. Dazu sind zwei oder mehr Bindungsstellen nötig, die sich im Reagenzglas bei so genannten bispezifischen oder trispezifischen Antikörpern konstruieren lassen.

Ein weiteres Problem wird sich durch neue Entwicklungen vermutlich ebenfalls lösen lassen: Weil viele der therapeutisch eingesetzten Antikörper bisher aus technischen Gründen künstlich in Mäusezellen gebildet werden und Teile eines Mausantikörpers enthalten, können sich mit der Zeit auch Abwehrreaktionen des Körpers gegen die "Mausmerkmale" entwickeln, was die therapeutische Wirksamkeit neutralisiert.  Hier helfen gentechnische Methoden, den Mausanteil so klein wie möglich zu machen oder ganz auf künstliche, aber "menschliche" (humanisierte) Antikörper auszuweichen.