Herceptin® beim Mammakarzinom: Antikörper in der Brustkrebstherapie

Im Jahr 2000 wurde in der Europäischen Union ein Antikörper namens Trastuzumab zur Brustkrebstherapie zugelassen. Herceptin®, so der Markenname, hatte sich in Studien bei Patientinnen bewährt, deren Erkrankung schon fortgeschritten war. In weiteren Untersuchungen deutete sich an, dass auch Frauen profitieren, die keine Metastasen haben, aber unter einer vielleicht aggressiveren Form von Brustkrebs leiden. Die Anwendung des Antikörpers zur Verhinderung von Rückfällen nach erfolgreicher Operation wurde im Sommer 2006 auch in der Europäischen Union zugelassen und ergänzt nun die Möglichkeiten der so genannten adjuvanten Therapie.

Bringen Antikörper den Durchbruch in der Brustkrebstherapie?

Im September 2000 genehmigten die europäischen Arzneimittelbehörden einen Antikörper zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms unter der Fachbezeichnung Trastuzumab. Herceptin®, so der Markenname, wurde als Standardtherapie auf Rezept zunächst nur gegen metastasierten Brustkrebs eingesetzt. Viele Patientinnen erhalten den Wirkstoff kombiniert mit einer Chemotherapie. Im Sommer 2006 erteilte die europäische Zulassungsbehörde EMEA die Erlaubnis für die adjuvante Behandlung von Frauen ohne Metastasen (hier ein Link zur mehrsprachigen EMEA-Information unter www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/
herceptin/herceptin.htm).

Voraussetzungen nicht bei jeder Frau erfüllt

Als Voraussetzung für eine Herceptin®-Behandlung muss der Tumor der betroffenen Frau bestimmte molekularbiologische Besonderheiten aufweisen, um überhaupt auf das Medikament ansprechen zu können. Ein Viertel bis maximal ein Drittel aller Brustkrebspatientinnen erhält nach der Untersuchung von Gewebeproben einen entsprechenden Befund. Fehlen diese molekularbiologischen Merkmale, ist eine Therapie auch bei fortgeschrittener Erkrankung nicht sinnvoll.

Adjuvante Therapie erst seit kurzem zugelassen

Mehrere große Studien haben untersucht, ob der Herceptin Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs bereits nach der Operation des Primärtumors für ein oder zwei Jahre verabreicht werden sollte, als adjuvante Therapie. Ausgangspunkt war die Überlegung, dass Patientinnen mit stark positivem Rezeptornachweis möglicherweise ein höheres Risiko für eine spätere Metastasierung tragen. Die Hoffnung ist, dass sich durch die frühe Antikörpertherapie die Bildung von Metastasen wirksamer verhindern lässt.

Zum Nutzen dieser frühen Behandlung liegen nun erste Ergebnisse der Studien vor, weitere werden folgen: Sie zeigen, dass die adjuvante Gabe von Herceptin zusätzlich zur Chemotherapie das Rückfallrisiko deutlich weiter senken kann. Dagegen steht zwar das bekannte Risiko von Herzproblemen, die bei der Therapie auftauchen können, der Nutzen scheint das Risiko jedoch zu überwiegen.

Welcher Wirkstoff verbirgt sich hinter dem Begriff Trastuzumab?

Wie Trastuzumab zusammengesetzt ist, lässt sich teilweise aus dem Namen ablesen, auch der Markenname Herceptin greift die Eigenschaften auf:

• Es handelt sich um einen monoklonalen Antikörper – auf englisch "monoclonal antibody", was sich in der Endung "mab" als Abkürzung im Wirkstoffnamen wiederfindet.
• Eine wichtige Signalstelle für das Gewebewachstum an der Oberfläche von Zellen heißt Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; daher stammt der Name HER. Da es mehrere solche Signalrezeptoren gibt, trägt dieser die Nummer 2.
• Der Antikörper Trastuzumab wird gezielt für das Anheften an den HER-2-Rezeptor hergestellt. An diesen Rezeptor, der auf manchen Brustkrebszellen sehr viel häufiger als auf normalen Zellen vorkommt, bindet der Antikörper. Damit blockiert er die Aufnahme von Wachstumsfaktoren, die die Krebszelle zu gesteigerter Stoffwechselaktivität und zur Teilung anregen.

Hilft der Antikörper bei jeder Form von Brustkrebs?

Nach bisherigem Kenntnisstand macht es keinen Sinn, jede Brustkrebspatientin damit zu behandeln, auch dann nicht, wenn eine Erkrankung schon sehr fortgeschritten ist. Der Rezeptor, den Trastuzumab blockiert, wird nach der inzwischen gewonnen Erfahrung nur bei etwa zwei bis drei von zehn betroffenen Frauen in so großer Menge gebildet, dass ein Therapieversuch sinnvoll ist. Die Angaben dazu in der Fachliteratur schwanken etwas. Diese Unterschiede kommen, so Experten, möglicherweise auch durch den jeweils verwendeten Nachweistest für entnommenes Tumorgewebe zustande.

Rezeptor "überexprimiert"

Der Fachausdruck für größere Mengen an nachweisbaren Rezeptoren lautet "überexprimiert", und die Angabe, die in Befunden nach einer Brustbiopsie oder Brustoperation dokumentiert wird, "HER-2-positiv" oder, als eine Art Mengenangabe,  "+", "++" oder "+++". Bei HER-2-negativen Tumoren finden sich auf den Krebszellen dagegen keine oder zu wenige Andockstellen für den Antikörper. Das Wachstum dieser Zellen wird von ihm so wenig beeinflusst, dass eine Blockade des Rezeptors keinen Effekt hat, die Patientinnen hätten auch bei fortgeschrittenem Brustkrebs keinen Nutzen von einer Therapie.

Wie läuft die Befunderhebung vor der Antikörpertherapie ab?

Die HER-2-Bestimmung erfolgt molekularbiologisch durch den Nachweis des HER-2-Proteins. Dazu brauchen die Untersucher Zellmaterial, das bei einer Operation des Brusttumors, aus Biopsien zur Diagnosesicherung oder bei Operationen der Metastasen entnommen wurde. Heute lassen behandelnde Ärzte diesen Test routinemäßig meist schon bei der Aufarbeitung des beim ersten Eingriff entnommenen Tumormaterials durchführen. Blutuntersuchungen reichen für die erste Bestimmung des Rezeptorstatus nicht aus.

Moderne Nachweismethoden erlauben auch den Test an konserviertem Tumorgewebe, das von einer länger zurückliegenden Operation oder Biopsie aufbewahrt wurde. Ob geeignetes Material noch zur Verfügung steht, können Patientinnen über ihren behandelnden Arzt bei der Klinik klären lassen, in der sie behandelt wurden.
Das Ergebnis wird auf einer Skala von 0 bis 3+ (0 - +++) ausgedrückt und nimmt Bezug auf die Menge der nachgewiesenen Rezeptoren.

• Als "HER-2-positiv" mit Auswirkungen auf die Therapieplanung bezeichnet man einen Tumor erst, wenn die Dichte der Rezeptoren auf den Tumorzellen mit dem Wert 3+ maximal ist.
• Bei einem unklaren oder mittleren Ergebnis (2+) kann zur besseren Beurteilung noch ein zweiter Test herangezogen werden: Er misst nicht den Rezeptor selbst, sondern die Genaktivität in seiner "Bauanleitung" auf dem Erbmaterial.
• Reicht das Ergebnis auch dann nicht zu einer Einschätzung als dreifach positiv, werden die behandelnden Ärzte der Patientin in der Regel raten, auf die Therapie mit Herceptin® zu verzichten.

Ist der Rezeptornachweis ein Hinweis auf besonders aggressive Tumoren?

Die Tumoren der betroffenen HER-2-positiven Frauen wachsen anscheinend schneller als bei HER-2-negativen Patientinnen: Die Empfindlichkeit der Zellen für den Wachstumsfaktor ist durch die große Anzahl der Rezeptoren besonders groß. Den Nachweis lassen die meisten Ärzte und Kliniken daher heute schon bei der ersten Gewebeentnahme durchführen. Sie nutzen die Angabe als einen von mehreren so genannten Prognosefaktoren für den weiteren Verlauf der Erkrankung.

Blockiert Trastuzumab den Rezeptor, unterbricht er damit die Signalkette des Wachstums. Die Theorie hinter der Antikörpertherapie gegen Metastasen baut bei positiv getesteten Patientinnen auf die Verlangsamung des überschießenden Zellwachstums durch diese Blockade. In der Praxis lässt sich dieser Effekt allerdings nicht bei allen betroffenen Frauen auch klinisch nachweisen, selbst dann nicht, wenn der Antikörper mit einer Chemotherapie kombiniert wird.

In welchen Situationen macht die Herceptin® -Behandlung Sinn?

Der Nutzen für Patientinnen mit Metastasen eines Brusttumors ist schon länger nachgewiesen, vorausgesetzt, die Zelluntersuchung zeigt eine ausreichende Empfindlichkeit.

Ob Brustkrebspatientinnen schon vor dem Auftreten von Metastasen von Trastuzumab profitieren, weil der Antikörper bereits die frühe Zellstreuung bremst, wurde lange in Studien geprüft. Eine solche das Risiko senkende Behandlung mit Medikamenten wird als adjuvant bezeichnet.
Im Mai 2005 stellten Experten aus mehreren Ländern beim Jahrestreffen der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie erste Zwischenergebnisse vor (www.asco.org, in englischer Sprache). Danach verlängert sich bei Patientinnen, die aufgrund ihres positiven HER-2-Rezeptorstatus ein hohes Rückfall- und Metastasenrisiko haben, wahrscheinlich die Zeit des krankheitsfreien Überlebens, wenn sie zusätzlich zur üblichen Chemotherapie gleich zu Beginn auch Herceptin® erhalten.

Zulassung 2000 und 2006 erfolgt

Allerdings stieg, so die Vorabberichte, auch die Rate der Komplikationen an. Da der Nutzen diese Risiken aber laut derzeitiger Datenlage überwiegt, wenn eine Frau ausreichend viele Rezeptoren aufweist, wurde der Antikörper im Sommer 2006 auch für die begleitende Therapie zugelassen. Bereits 2000 war die Zulassung für Frauen mit Metastasen erfolgt.

Reicht die Antikörperbehandlung alleine aus?

Herceptin® ersetzt bewährte Therapieverfahren weder in der adjuvanten Situation noch bei fortgeschrittenem Brustkrebs, sondern ergänzt sie und erweitert das Spektrum der Möglichkeiten. Einen Überblick über die jeweils geeigneten anderen Verfahren bei Brustkrebs hat der Krebsinformationsdienst hier zusammengestellt.

In welcher Form wird Herceptin® verabreicht?

In der adjuvanten Situation schließt sich die Antikörper-Behandlung an die Operation, die Chemotherapie und die Bestrahlung an. Für ein Jahr sollen betroffene Patientinnen, so die aktuelle Zulassung für das Medikament, alle drei Wochen eine Infusion erhalten. In der Kombination mit anderen Medikamenten und in Studien sind eventuell auch andere Zeitabstände möglich. Zeigt sich vor Ablauf des Jahres, dass die Behandlung nicht wirkt und einen Rückfall nicht verhindern konnte, wird sie früher beendet.

In der metastasierten Situation wird der Antikörper mit einem Zytostatikum kombiniert, derzeit meist mit den Substanzen Docetaxel oder Paclitaxel: Die auf unterschiedliche Weise tumorhemmenden Wirkungen können sich gegenseitig verstärken. Der Antikörper wird meist einmal pro Woche als Infusion verabreicht, auch ein Schema  mit einer Gabe alle drei Wochen ist möglich. Die Behandlung kann ambulant erfolgen.

• Studien haben gezeigt, dass sich bei mehr Patientinnen die Metastasen verkleinern oder zurückbilden als mit einer Chemotherapie allein. Wenn die Behandlung wirkt, verlängert sie auch die Überlebenszeit. Wenn es nach einer oder mehreren Chemotherapien zum Fortschreiten der Erkrankung kommt und die Metastasen weiter wachsen, kann Herceptin auch alleine als Monotherapie gegeben werden.

Hat die Therapie auch Nebenwirkungen?

Kein Medikament, das in körpereigene Vorgänge eingreift, ist frei von Nebenwirkungen. Im Vergleich zu einer Chemotherapie ist Herceptin® alleine bei fortgeschrittenem Brustkrebs allerdings besser verträglich. Beobachtet werden grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit, Durchfall oder Kopfschmerzen, seltener auch andere Nebenwirkungen. Sie treten aber nicht bei jeder Patientin auf und lassen sich mit geeigneten Begleitmedikamenten auch bis zu einem gewissen Grad lindern. Die Nebenwirkungen beschränken sich außerdem meist auf die erste Infusion: Die Fortsetzung der Behandlung belastet die meisten Patientinnen weit weniger.

Wird die Behandlung mit einem Taxan kombiniert, stehen die Nebenwirkungen des Zytostatikums im Vordergrund, also die von einer Chemotherapie bekannten Folgen.

Herceptin® und Herzprobleme?

Bisweilen führt die Therapie mit Trastuzumab zu Nebenwirkungen, die das Herz betreffen: Auch auf den Zellen des Herzmuskelgewebes findet sich der HER-2-Rezeptor. Da sich diese Wirkung in Kombination mit ganz bestimmten Zytostatika, den Anthrazyklinen, verstärkt, soll Herceptin® mit dieser Chemotherapieform derzeit nicht kombiniert werden. Mit Anthrazyklinen sollte, so die Empfehlung der Hersteller, auch nach dem Absetzen von Herceptin® bis zu 24 Wochen gewartet werden, da der Antikörper noch so lange nachwirken kann.

Die möglichen Auswirkungen auf das Herz werden bei Frauen, deren Brustkrebserkrankung sehr fortgeschritten ist, jedoch bis zu einem gewissen Grad anders eingeschätzt als bei Frauen, deren Erkrankung gut verläuft und bei denen Herceptin® zur Rückfallverhütung eingesetzt werden könnte. In den bisher vorliegenden Daten aus Studien zur adjuvanten Therapie gab es nicht nur eine Senkung des Risikos, sondern auch ein Steigerung der Rate an Herzproblemen. Diese Beobachtung ist mit ein Grund dafür, dass Herceptin® erst rund sechs Jahre später auch für Frauen zugelassen wurde, die mit  der bisher üblichen Behandlung zur Verhütung eines Rückfalls nach erfolgreicher Operation auch so schon gute Aussichten auf Heilung haben.

Kann der Antikörper auch bei anderen Krebsarten eingesetzt werden?

Ob auch Patienten mit anderen Krebsarten als Brustkrebs in der Zukunft von Trastuzumab profitieren, muss erst noch geprüft werden. Zwar findet sich der typische Rezeptor auch bei Zellen anderer Gewebetypen. Er ist jedoch hier nicht so spezifisch für kranke Zellen. Vergleichbare Medikamente aus Antikörpern, die auf andere Merkmale bei anderen Tumoren reagieren, gibt es jedoch ebenfalls: Sie spielen beispielsweise in der Lymphomtherapie eine Rolle.