Antihormontherapie: Stoppsignal für das Tumorwachstum

Viele verschiedene Hormone steuern wichtige Vorgänge im Körper auf Zellebene, etwa die Senkung des Blutzuckerspiegels, die Fortpflanzung oder das Wachstum. Auch manche Tumoren wachsen verstärkt unter dem Einfluss von Hormonen. Diese Hormonabhängigkeit von Krebszellen ist der Ansatzpunkt der (Anti)-Hormontherapie: Körpereigene Hormone werden ausgeschaltet, um die Ausbreitung eines Tumors zu hemmen. In der Behandlung von endokrinen Tumoren, die selbst Hormone produzieren und an die Umgebung abgeben, spielen antihormonelle Medikamente dagegen eine andere Rolle:  Sie dienen dazu,  Beschwerden zu lindern, die auf die krankhaft ausgeschütteten Hormone zurückzuführen sind.

Bei welchen Krebsarten eine Antihormontherapie in Frage kommt, wie diese im Detail funktioniert und welche Nebenwirkungen möglicherweise auftreten können, hat der Krebsinformationsdienst im folgenden Text zusammengestellt.

Warum Hormonentzug: Endokrine Faktoren und Tumorwachstum

Nicht wenige Tumoren wachsen abhängig von körpereigenen Hormonen. Bei einigen seltenen Tumorarten produziert sogar das Krebsgewebe selbst Hormone im Überschuss.
Obwohl zur Behandlung dieser Tumoren die Bildung dieser Hormone unterdrückt oder ihre Wirkung gebremst wird, bezeichnen Fachleute entsprechende Ansätze oft als Hormontherapie oder endokrine Therapie. Richtig wäre allerdings eigentlich nur der Begriff „Antihormontherapie“. So kann der Hormonentzug von Behandlungsverfahren unterschieden werden, bei denen (fehlende) Hormone als Medikament eingesetzt werden. Eine „echte“ Hormontherapie wäre etwa die Östrogengabe gegen Wechseljahresbeschwerden oder die Zuführung von Insulin nach Entfernung eines Bauchspeicheldrüsenkrebses.

Signal- und Botenstoffe

Hormone sind Informationsübermittler zwischen verschiedenen Zellen und Geweben eines Organismus. Sie können unterschiedliche Stoffwechselwege in Gang bringen und die Zelle auch zur verstärkten Teilung anregen. Allerdings besitzen nicht alle Zellen die Fähigkeit, auf hormonelle Signale zu reagieren; sie benötigen dafür spezialisierte Empfängermoleküle, so genannte Hormonrezeptoren. Hormon und Rezeptor verhalten sich wie Schlüssel und Schloss: Nicht jedes Hormon passt an jeden Rezeptor. Tumoren, die sich aus hormonempfindlichen Geweben entwickeln, weisen häufig ebenfalls Hormonrezeptoren auf und wachsen entsprechend verstärkt unter dem Einfluss dieser Botenstoffe. Das Prinzip der Antihormontherapie beruht darauf, gezielt den hormonell bedingten Wachstumsreiz auszuschalten und so das weitere Wachstum eines Tumors und möglicher Metastasen zu verlangsamen.

Endokrine Tumoren

Andere Krebsformen, so genannte endokrine Tumoren,  produzieren indes selbst Hormone und geben diese an ihre Umgebung ab. Die krankhaft ausgeschütteten Hormone können Beschwerden verursachen, die mit Hilfe von gegensätzlich wirkenden Medikamenten gelindert werden können.

Wirkung verhindern

Eine antihormonelle Wirkung kann über verschiedene Ansätze erzielt werden: Zum einen ist es möglich, die Hormonbindung an einen Rezeptor auf einer Tumorzelle zu verhindern. Darüber hinaus gibt es Mittel, um gezielt in den hormonellen Regelkreis einzugreifen und auf diese Weise die Produktion eines Hormons abzuschalten. Letzteres erfordert das Wissen darüber, wie Hormone gebildet werden und wie sie wirken.

Bildung, Wirkung und Steuerung von Hormonen: Wie funktioniert das?

Die Bildung von Hormonen findet hauptsächlich in Drüsen statt, so genannten Hormondrüsen. Hierzu zählen zum Beispiel die Keimdrüsen, in denen die Geschlechtshormone gebildet werden (Eierstöcke, Hoden), die insulinproduzierenden Anteile der Bauchspeicheldrüse oder die Schilddrüse mit ihren Hormonen. Diese Drüsen geben die Hormone in den Raum zwischen den Zellen ab, der von feinsten Blutgefäßen durchzogen ist, den Kapillaren. Durch die Kapillarwände gelangen die Hormone in den Blutkreislauf und verteilen sich im ganzen Körper.

Ihre Wirkung entfalten sie jedoch nur an Organen, die über den passenden Rezeptor verfügen. Je nach Beschaffenheit des dazugehörigen Hormons befinden sich die jeweiligen Hormonrezeptoren auf der Zelloberfläche (etwa der Insulinrezeptor)  oder im Innern der Zelle (z.B. Rezeptoren für die Geschlechtshormone oder die Schilddrüsenhormone). Bindet ein Hormon an sein entsprechendes Gegenstück, setzt es eine Signalkette in Gang und führt damit zur gewünschten Reaktion: So kommt es beispielsweise nach Bindung der Geschlechtshormone (Östrogen, Testosteron) an ihre Rezeptoren zur Aktivierung  bestimmter Abschnitte des Erbmaterials (DNA). Die Hormone bewirken auf diesem Weg eine vermehrte Produktion von Proteinen, die für die jeweils gesteuerte Reaktion unerlässlich sind, wie etwa die Teilung der Zelle. Unter dem Einfluss von Geschlechtshormonen baut sich so zum Beispiel bei Frauen jeden Monat die Gebärmutterschleimhaut auf und auch wieder ab, wenn sich kein befruchtetes Ei einnistet.
Um eine dauerhafte Wirkung zu verhindern, werden die meisten Hormone abgebaut, nachdem sie ihre Aufgabe erfüllt haben, oder die Anzahl der entsprechenden Hormon-Rezeptoren wird reduziert.

Steuerung der Hormonproduktion

Die Produktion der Hormone ist streng reguliert, nur eine genau festgelegte Hormonmenge darf im Blut vorhanden sein. Schon geringste Abweichungen des Hormonspiegels können gravierende Folgen für den Organismus mit sich bringen. Komplexe Regelkreise stellen deshalb sicher, dass die Hormonbildung und -ausschüttung nur dann erfolgt, wenn eine bestimmte Reaktion des Körpers erforderlich ist.

Im Zentrum dieses Steuerungssystems steht vorwiegend der im Zwischenhirn gelegene Hypothalamus. Dieser sammelt über benachbarte Hirnregionen Informationen aus der Umgebung und dem Köperinneren und wertet diese aus. Entsprechend der eingehenden Signale setzt er bestimmte Botenstoffe frei, wie etwa die so genannten Gonadoliberine (GnRH oder LHRH) zur Bildung der Geschlechtshormone. Gondadoliberine wirken zur Freisetzung von Hormonen anregend (englisch: „Releasing“-Hormone) oder hemmend (englisch „Inhibiting“-Hormone) auf die nachgeschaltete Hirnanhangsdrüse, die Hypophyse. Zur Produktion der Schilddrüsenhormone schüttet der Hypothalamus das Steuerungshormon TRH (Thyreotropin–Releasing-Hormon) aus. Je nach hormoneller Reizung entlässt die Hypophyse ihrerseits Botenstoffe, die wiederum die untergeordneten Hormondrüsen beeinflussen:  Luteinisierende (LH) und follikelstimulierende Hormone (FSH) wirken auf die Geschlechtsdrüsen (Eierstöcke, Hoden), das Thyreoidea-Stimulierende-Hormon TSH auf die Schilddrüse.
Die Hormondrüsen selbst bilden das letzte Glied in der hormonellen Produktionskette; sie entlassen die gebildeten Hormone ins Blut, die ihre Wirkung direkt an den Zielorganen entfalten. Zu diesen so genannten peripheren Hormonen zählen beispielsweise die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3), die Sexualhormone Östrogen, Progesteron und Testosteron, aber auch Insulin und Glukagon aus der Bauchspeicheldrüse.

Hormone regulieren sich selbst

Um einen zu hohen Hormonspiegel im Blut zu vermeiden, steuern die Hormone ihre Produktion selbst: In erhöhter Menge wirken sie hemmend auf die GnRH- beziehungsweise TRH-Produktion im Hypothalamus und verhindern so ihre eigene Bildung. Fachleute nennen diesen Effekt negative Rückkopplung.

Bei welchen Krebserkrankungen kommt ein Hormonentzug in Frage?

Brustkrebs

Östrogen und Progesteron sind die weiblichen Geschlechtshormone. Wie normale Brustzellen besitzen auch Krebszellen der Brust oft Rezeptoren für diese Botenstoffe. Dies ist bei zirka drei von vier Patientinnen mit bösartigen Brusttumoren der Fall. Hier gehört daher die feingewebliche Untersuchung einer Tumorprobe standardmäßig zur Diagnosestellung, um die Hormonempfindlichkeit vorliegender Krebszellen zu prüfen. Liegen bei mindestens 10 von 100 Tumorzellen Bindungsstellen für Östrogen (auch abgekürzt als ER, englisch: Estrogen Receptor)- oder Progesteron vor, spricht man von einem hormonrezeptor-positiven oder auch hormonempfindlichen Tumor. Das Ausmaß der Hormonempfindlichkeit gilt heute als wichtiges Kriterium  für die Planung einer Behandlung. In diesem Fall kann ein so genannter „Hormonentzug“ unter Umständen die Ausdehnung des Tumors eindämmen. Patientinnen, deren Brusttumoren hormonrezeptor-negativ sind, profitieren jedoch nicht von einer Antihormontherapie. Wann eine Hormontherapie bei Brustkrebs durchgeführt und welche Präparate dabei für  Frauen vor oder nach den Wechseljahren in Frage kommen, lesen Sie in dem Text "Brustkrebs", Teilkapitel "Behandlungsmöglichkeiten - eine Übersicht".

Prostatakrebs

Wichtig für die Funktion der gesunden Prostata ist das männliche Geschlechtshormon Testosteron, dessen Bildung vorwiegend in den Hoden stattfindet. Testosteron kann allerdings auch das Wachstum von Prostatakrebszellen und Metastasen fördern. Auch beim Prostatakarzinom ist, abhängig vom Stadium der Erkrankung, ein Hormonentzug eine Therapieoption: Da bei etwa acht von zehn Patienten die Antihormontherapie das Tumorwachstum für einen gewissen Zeitraum zum Stillstand bringen kann, ist eine Bestimmung der Hormonrezeptoren vor Beginn einer Behandlung nicht notwendig.

Wann eine antihormonelle Behandlung bei Patienten mit Prostatakrebs in Frage kommt und wie diese im Einzelnen durchgeführt wird, erfahren Sie in dem Text "Prostatakrebs: Antihormontherapie, Chemotherapie, neue Verfahren".

Gebärmutterkörperkrebs (Endometriumkarzinom)

Das Endometriumkarzinom geht von der Schleimhaut des Gebärmutterkörpers aus. Tragen Tumoren des Gebärmutterkörpers so genannte Progesteronrezeptoren, wachsen sie verstärkt unter dem Einfluss des weiblichen Geschlechtshormons Progesteron. Vor allem bei fortgeschrittener Erkrankung und dem Vorhandensein von Progesteronrezeptoren im Krebsgewebe kann eine  Antihormontherapie zum Einsatz kommen.
Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom), der sich biologisch grundlegend von dem Endometriumkarzinom unterscheidet, wächst nicht hormonabhängig. Eine Antihormontherapie kommt hier daher nicht in Frage.
Bei der Entstehung von Eierstockkrebs, dem Ovarialkarzinom, gelten hormonelle Faktoren als mit beteiligt. In der Behandlung spielt ein Hormonentzug aber nur insofern eine Rolle, als bei Patientinnen operativ die Eierstöcke entfernt werden. Bei anderen gynäkologischen Tumorerkrankungen haben antihormonelle Medikamente ebenfalls nur eine geringe Bedeutung, wenn überhaupt.

Schilddrüsenkrebs

Das Karzinom der Schilddrüse ist kein hormonempfindlicher Tumor im eigentlichen Sinne. Zwar erfolgt nach der operativen Entfernung der Schilddrüse immer eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen, die der Patient nun nicht mehr selbst bilden kann (T4). Die verabreichte Dosis bewirkt aber in der Regel den Hormonspiegel, der auch bei normaler Schilddrüsenfunktion im Blut zu messen wäre. Neben dem Ersatz des fehlenden eigenen Schilddrüsenhormons hat die Behandlung einen weiteren Effekt: Ohne die Einnahme von Schilddrüsenhormonen käme es aufgrund eines zu geringen Hormonspiegels zu einer vermehrten Produktion von TSH (Thyreoid-stimulierendes Hormon). Dieses wird von der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) gebildet und steuert die Schilddrüsenfunktion. TSH regt aber auch das Wachstum von Schilddrüsen- und Karzinomgewebe an. In der Therapie ist es daher sinnvoll,  die Produktion von TSH zu unterdrücken, um keinen Wachstumsreiz auf eventuell verbliebene Tumorzellen auszuüben. In der Fachsprache bezeichnet man dieses Therapieprinzip als TSH-Suppression.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom wächst hormonunabhängig

Beim so genannten medullären Schilddrüsenkarzinom ist eine TSH-suppressive Therapie nicht angebracht. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist ein seltener bösartiger Tumor, der das Hormon Calcitonin produziert. Er hat seinen Ursprung in den Calcitonin-produzierenden Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse. Calcitonin spielt in der Regulation des Calcium-Stoffwechsels eine Rolle. Da die C-Zellen der Schilddrüse nicht von der Hirnanhangsdrüse gesteuert und stimuliert werden, ist eine hormonelle Therapie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nicht wirksam. Nach der operativen Entfernung der Schilddrüse ist allerdings ein Ersetzen der fehlenden Hormonfunktion ebenfalls wichtig, um den Symptomen einer Schilddrüsenunterfunktion vorzubeugen.

Neuroendokrine Tumoren

Der Begriff „neuroendokrine Tumoren“ steht für eine Gruppe von Krebsarten, bei denen der Tumor selbst Hormone produzieren kann. Patienten mit solchen Tumoren leiden oft erheblich unter den Wirkungen dieser überschüssigen Botenstoffe. Die wichtigste „antihormonelle“ Therapie besteht hier in der operativen Entfernung oder zumindest Verkleinerung des hormonproduzierenden Gewebes. Kann dies nicht erreicht werden, kommen je nach Situation auch Medikamente zum Einsatz, darunter auch Antihormone, die die Bildung der Tumorhormone bremsen können oder ihre Freisetzung verzögern.
Hormonproduzierende neuroendokrine Tumoren sind vergleichsweise selten. Im Internet erhalten Betroffene Hilfe und Unterstützung beim Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V. unter der Adresse www.neuroendokriner-tumor.de und bei der Bundesorganisation Selbsthilfe NeuroEndokrine Tumoren e.V. unter www.net-shg.de.
Am Telefon steht der Krebsinformationsdienst für weitere Auskünfte zur Verfügung.

Welche Möglichkeiten der Hormonblockade gibt es?

Medikamentös oder operativ?

Eine Hormonblockade erfolgt vor allem bei Tumoren, deren Wachstum von Geschlechtshormonen abhängig ist. Um die Produktion der Geschlechtshormone zu unterbinden, wurden früher häufig die hormonproduzierenden Organe, wie etwa Eierstöcke oder Hoden, operativ entfernt oder bestrahlt. Heute ist es möglich, die Bildung der weiblichen und männlichen Sexualhormone medikamentös zu unterdrücken und/oder deren Bindung an die Krebszellen zu unterbinden. Der Vorteil: Im Gegensatz zur Operation ist die medikamentöse  Hormonblockade reversibel, dies bedeutet umkehrbar. So ist die antihormonelle Wirkung nach dem Absetzen der Medikamente aufgehoben. Allerdings gibt es viele Krankheitssituationen, in denen ein Beenden der Behandlung auch ein erneutes Tumorwachstum zur Folge hätte. Viele Patienten erhalten eine antihormonelle Therapie daher als Dauertherapie oder zumindest über einen längeren Zeitraum.

GnRH-Analoga (auch: LHRH-Analoga)

Diese synthetisch hergestellten Hormone entsprechen in ihrem Aufbau den natürlichen Hormonen, die im Hypothalamus (Zwischenhirn) gebildet werden, dem wichtigsten Zentrum zur Regulation des Hormonhaushaltes. GnRH wirkt auf die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) und stimuliert so die Bildung und Ausschüttung von so genannten luteinisierenden (LH) und follikelstimulierenden Hormonen (FSH). LH und FSH kurbeln wiederum die Produktion der Geschlechtshormone an: Bei der Frau führt dies zur Bildung von Östrogen in den Eierstöcken, beim Mann zur Testosteronproduktion in den Hoden.
Durch die Gabe von synthetischen GnRH (GnRH-Analoga) steigt der GnRH-Spiegel im Körper auf einen höheren Wert als unter Normalbedingungen.  Dies dient dazu, den Regelkreis der Hormonbildung zu unterbrechen: Ist der GnRH-Spiegel zu hoch, gehen die entsprechenden Rezeptoren hierfür in der Hypophyse verloren und GnRH kann nicht mehr binden. Die Hypophyse stellt darauf hin die Bildung von FSH und LH ein; die Eierstöcke produzieren kein Östrogen, die Hoden kein Testosteron mehr. Die Wirkung der GnRH-Analoga hält so lange an, bis durch Absetzen der Therapie der Effekt rückgängig gemacht wird. Sie ist gleichwertig mit der operativen Entfernung der Keimdrüsen, den Eierstöcken oder Hoden.

Antihormone

Antihormone sind Substanzen, die anstelle der natürlichen Geschlechtshormone an deren Rezeptoren binden und die natürliche Hormonbindung damit blockieren. Im Falle von Antiöstrogenen sprechen Fachleute auch von „Selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren“ (SERM).  Ein wichtiger Östrogen-Gegenspieler ist Tamoxifen, das in Brustkrebszellen die Östrogenwirkung sowohl bei Frauen als auch bei Männern unterdrückt und so die weitere Vermehrung der betroffenen Tumorzellen verlangsamt. Gegenwärtig befinden sich weitere antihormonelle Substanzen für die Behandlung hormonrezeptorpositiver Brusttumoren in der klinischen Testphase, wie zum Beispiel die Substanz Faslodex. Entsprechend dem Vorgehen bei Brustkrebs erhalten an einem Prostatakarzinom erkrankte Männer unter Umständen Antiandrogene (Androgene = männliche Geschlechtshormone), um die Testosteronrezeptoren der Tumorzellen zu blockieren, zum Beispiel der Wirkstoff Flutamid.

Aromatasehemmer

So genannte Aromatasehemmer vermindern die Östrogenproduktion, indem sie das dazu benötigte Enzym blockieren: die Aromatase. Die Gabe von Aromatasehemmern kann dazu dienen, das Wachstum hormonempfindlicher Brusttumoren zu verlangsamen.  Die Aromatase hat eine zentrale Funktion bei der Produktion von Östrogen. So entsteht Östradiol, das häufigste Östrogen, durch die Umwandlung von Vorstufen männlicher Sexualhormone (Androgene), zum Beispiel auch von Testosteron. Bei Frauen vor den Wechseljahren findet die Östrogenbildung dabei vor allem in den Eierstöcken statt, dem Ort mit der größten Aromataseaktivität. Aromatase kommt aber auch im Fettgewebe, in der Muskulatur und sogar in den Brustkrebszellen selbst vor, wenn auch in geringeren Mengen. Demzufolge wird Östrogen auch noch nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke ihre Funktion bereits eingestellt haben, weiterhin in geringem Maße produziert. Aromatasehemmer können die Aktivität der Aromatase unterbinden und so zu einem Stopp der Östrogenproduktion in den übrigen Körperzellen führen. Aromatasehemmer wirken bei Frauen vor den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke noch funktionstüchtig sind, allerdings in einer anderen Weise als bei Frauen nach der Menopause: Wird die Aromatase gehemmt, solange die Eierstöcke noch aktiv sind, erhält die Hypophyse eine entsprechende Rückmeldung: Sie stimuliert daraufhin vermehrt die Eierstöcke und bewirkt so einen Anstieg des Aromatase- und damit auch des Östrogenspiegels. In der Behandlung von Brustkrebs ist die Wirksamkeit der Aromatasehemmer nur bei Frauen nach den Wechseljahren wissenschaftlich belegt und wird im klinischen Alltag eingesetzt. Bei Frauen vor den Wechseljahren ist der Einsatz auf klinische Studien beschränkt und wird hier in Kombination mit GnRH-Analoga auf seine Wirksamkeit untersucht.

Fachleute unterscheiden zwischen nichtsteroidalen und steroidalen Aromatasehemmern. Die Substanzen unterscheiden sich in ihrer Struktur, aber vor allem in der Dauer ihrer Wirkung. So hemmen die nichtsteroidalen Aromatasehemmer, wie zum Beispiel die Wirkstoffe Anastrozol oder Letrozol das Enzym reversibel, dies bedeutet, die Wirkung endet nach einer gewissen Zeit. Die steroidalen Aromatasehemmer mit dem Wirkstoff Exemestan  blockieren indes das Enzym irreversibel: Um erneut Östrogene herstellen zu können, müssen die Zellen erst wieder neue Aromatase nachbilden. Die Wirkung hält dadurch länger an.

Gestagene

Gestagene (Gelbkörperhormone) sind ebenfalls weibliche Sexualhormone, die vom Körper selbst gebildet werden. Sie können das Wachstum hormonabhängiger Brusttumoren bremsen, indem sie die Bildung von Östrogen vermindern und die Zahl von Östrogenrezeptoren verringern. Synthetisch hergestellt können sie in bestimmten Situationen bei Patientinnen mit einem hormonempfindlichen Brusttumor zum Einsatz kommen. Die Gabe von Gestagenen wird bei Krebs der Gebärmutterschleimhaut als Hormontherapie erster Wahl eingesetzt. Versagt diese Behandlung kommen als nächstes Antiöstrogene und Aromatasehemmer in Frage.